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Nature:研究创造新型人脑“类器官”

哈佛大学(Harvard University)和布罗德研究所(Broad Institute)斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的科学家们在开发人脑"类器官"方面取得了重大进展。"类器官"是一种微型三维组织培养物,可以在培养皿中模拟病人自己的脑细胞。他们发表在《Nature》杂志上的新方法,与人类大脑皮层的发育过程一样,以相同的顺序,持续地生长着同样类型的细胞。这一进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的,大跨度的基因组参与了疾病的发生和发展。研究其他动物的神经疾病给相关发现提供了的机会很有限,因为人类的大脑非常独特。

类器官为直接研究人类疾病提供了很大的希望。但到目前为止,他们在一个非常重要的方面失败了。

"我们可能会以不同的方式使用我们的大脑,但我们每个人都拥有相同的细胞类型和基本连接,"哈佛大学Golub家族干细胞和再生生物学教授、斯坦利中心(Stanley Center)成员Paola Arlotta解释说。"这种一致性是至关重要的,除了极少数例外,每次人类大脑在子宫中形成时,这种一致性都会被复制。在大脑的细胞类型和结构方面,我们之间只有最小的差异。"

到目前为止,类器官的情况并非如此。虽然它们确实能产生人类脑细胞,但每一个都是独一无二的。这意味着不能很容易地用它们比较患病和正常脑组织之间的差异。

"类器官极大地提高了我们研究人类大脑发育的能力," Arlotta说。"但直到现在,每个细胞都是雪花,以一种一开始无法预测的方式,形成了自己独特的细胞类型组合。而我们的研究解决了这个问题。"

在已故干细胞生物学家笹井芳树(Yoshiki Sasai)领导的开创性工作的基础上,该团队创造出了彼此几乎无法区分的类器官--即使在实验室中生长超过6个月。

此外,在特定的培养条件下,类器官是健康的,能够发育足够长的时间,产生广泛的细胞类型,通常发现在人类大脑皮层。

这些进展意味着,脑类器官现在可以作为可行的实验系统,直接研究病人组织中的疾病,并比较不同的药物对人类脑组织的影响。

同样的细胞,同样的方式

研究人员重点研究了大脑皮层的类器官:大脑中负责认知、语言和感觉的部分。大脑皮层在诸如自闭症和精神分裂症等神经精神疾病中起着关键作用。

"我们用来自男性和女性的多种干细胞系制造了类器官,所以它们的遗传背景是不同的,"主要作者、哈佛大学和布罗德研究所的研究科学家Silvia Velasco解释说。

人类的脑组织生长非常缓慢。在这项研究中,6个月后,类器官的直径已经增长到3毫米。在迄今为止规模最大的单细胞RNA测序实验中,研究人员根据不同阶段表达的基因对细胞进行了分组。利用大数据分析的计算模型,他们将每一组细胞与胚胎大脑皮层发育的细胞类型进行比较。

Velasco说:"尽管基因背景不同,但我们发现相同的细胞类型以相同的方式、正确的顺序形成,最重要的是,在每个器官中都是如此。我们真的很兴奋,这个模型给了我们这样的一致性。"

一种研究疾病的新方法

利用这项研究中优化的方法,研究人员可以从患者的干细胞中提取出类器官,或者从含有与特定疾病相关的突变的细胞中提取出工程细胞。

Arlotta的实验室目前正在探索自闭症,使用CRISPR/Cas9基因编辑技术来开发针对自闭症的大脑类器官。

"现在有可能将'对照'类器官与我们已知与疾病相关的突变体进行比较。这将使我们更加确定哪些差异是有意义的,哪些细胞受到影响,哪些分子通路出错," Arlotta说。"具有可再生的类器官将帮助我们更快地采取具体的干预措施,因为它们将引导我们找到导致这种疾病的特定基因特征。在未来,我设想我们将能够提出更精确的问题,关于精神疾病的问题。"

"我们已经在很短的时间内获得了令人瞩目的了解人类大脑的许多不同的细胞类型,"合着者Aviv Regev说。"这些知识为我们创造这个极其复杂器官的模型奠定了基础。克服可重复性的问题为研究人脑打开了一扇门,而就在几年前,人们还认为这是不可能的。"

                 

 
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